Der Sache nach ist der Agnostizismus schon in der Antike anzutreffen, und zwar insbesondere bei Sophisten und bei den radikalen Skeptikern. In einer prägnanten religiös-philosophischen Formulierung ist dieser Standpunkt durch den Sophisten Protagoras (etwa 480-410) zum Ausdruck gebracht worden: „Über die Götter allerdings habe ich keine Möglichkeit, zu wissen, weder dass sie sind, noch dass sie nicht sind, noch, wie sie etwa an Gestalt sind; denn vieles gibt es, was das Wissen hindert: die Nichtwahrnehmbarkeit und dass das Leben des Menschen kurz ist". Der Begriff Agnostizismus ist eine Neubildung des 19. Jh. und bezeichnete damals die positivistische Auffassung, nach der das metaphysische Wahrheitsproblem und insbesondere religiöse Fragen nicht lösbar sind. Diese Tendenz wird im Neopositivismus des 20. Jh. fortgesetzt und insofern radikalisiert, als der sprachanalytische Agnostizismus Sätze der Religion generell als tautologe oder sinnlose beurteilt, da ihr Wahrheitsgehalt empirisch weder beweis- noch widerlegbar sei. Auch dort, wo das empiristische Wahrheitskriterium (Verifikationsforderung) aufgegeben wird und an seine Stelle das Falsifikationsprinzip tritt, wie im Kritischen Rationalismus (K. R. Popper), wird jedenfalls im Hinblick auf religiöse Aussagen eine agnostizistische Einstellung beibehalten, da sich diese nicht falsifizieren liessen; es folgt gegenüber Religion und Theologie der Vorwurf einer Immunisierungsstrategie (H. Albert). Von dem (neo-)positivistischen bzw. kritizistisch-rationalistischen Agnostizismus, der weltanschauliche und religiöse Probleme in Distanziertheit überwiegend sprachlogisch analysiert, ist - mit H. R. Schlette - ein aporetischer Agnostizismus zu unterscheiden, der die Probleme des Daseins, insbesondere das Leiden und den Tod, zwar auch als metaphysisch oder religiös nicht lösbare und deswegen als „absurde" betrachtet, diese Einsicht jedoch zum Ausgangspunkt eines radikalen innerweltlichen Engagements macht (Albert Camus).
- Lebenspraktisch äussert sich der Agnostizismus in der Gegenwart als Indifferentismus und bisweilen auch als Sprachlosigkeit angesichts der religiösen Fragen