Römisch-katholisches Tribunal, das im zwölften Jahrhundert gegründet wurde, um die Häresie überall in der christlichen Welt zu unterdrücken, und das später den berüchtigten Ruf erlangte, den Feldzug der christlichen Kirche gegen das Hexenwesen mit grosser Brutalität geführt zu haben. Bereits 430 n. Chr. hatten die Führer der christlichen Kirche erklärt, dass Häresie mit dem Tod bestraft werden müsse. Die weltlichen Gerichte allerdings strebten erst nach dem Erscheinen der Inquisition, die in allen von ihr untersuchten Fällen das Verbrechen der Ketzerei zugrunde legte, regelmässig solch schwerwiegende Urteile an. Im dreizehnten Jahrhundert mussten der Häresie überführte Personen zum Zeichen ihrer Schuld für alle sichtbar häufig zwei grosse gelbe Kreuze an ihrer Kleidung tragen. Nach der Einrichtung der Inquisition änderte sich die Lage langsam. Das Ziel war die Ausrottung der Häresie in allen ihren Formen. Bereits 1258 ersuchte die Inquisition Papst Alexander IV., einer Erweiterung ihres Wirkungsbereiches auf Divination und Zauberei zuzustimmen. Obwohl die Entscheidung des Papstes diesmal gegen eine solche Veränderung ausfiel, dauerte es nicht lange, bis auch Vergehen dieser Art regulär von dieser Organisation untersucht wurden. Zu den ersten, gegen die sich die Aktivitäten der Inquisition richteten, gehörten die Tempelritter, denen man alle Arten okkulter Verbrechen zur Last legte und die von den päpstlichen Vertretern ohne Gnade verfolgt wurden, bis der Orden ausgelöscht war.
Über den Gedanken, Hexerei als Häresie einzustufen, wurde lange Zeit debattiert. Allmählich akzeptierte man, dass die Inquisition ein berechtigtes Interesse an der Untersuchung von Fällen habe, bei denen es um Hexerei und Zauberei sowie um andere Arten von Ketzerei ging, und im vierzehnten Jahrhundert wurde die Entscheidung, ob in einem bestimmten Fall Häresie vorlag oder nicht, dem Inquisitor überlassen. Das Streben der Organisation, auch Fälle von Zauberei und Hexerei untersuchen zu dürfen, lässt sich damit begründen, dass es durch ihr mörderisches Vorgehen gegen Ende des vierzehnten Jahrhunderts nahezu keinen Ketzer mehr gab, den sie hätte anklagen können.
Zu den frühesten organisierten Feldzügen der Inquisition gegen das Hexenwesen gehört die Hexenverfolgung in den zwanziger und dreissiger Jahre des vierzehnten Jahrhunderts in Südfrankreich, die der Entscheidung von Papst Johannes XXII. folgte, nach der Teufelsverehrer von der Organisation zu Recht verfolgt würden. Bis zum Jahre 1350 waren etwa eintausend Menschen von der Inquisition in Toulouse und Carcassonne wegen Zauberei strafrechtlich verfolgt und sechshundert von ihnen verbrannt worden. Unter der Regie der Inquisition fanden in ganz Frankreich bis ins späte vierzehnte und frühe fünfzehnte Jahrhundert hinein Massenverbrennungen vermeintlicher Hexen statt. Später dehnte sich der Einfluss der Inquisition auf Teile der Schweiz, auf den Norden Italiens, auf Deutschland und auf andere Länder aus.
Die Aktivitäten der Inquisition gegen das Hexenwesen nahmen zu, nachdem Papst Innozenz VIII. seine Bulle von 1484 veröffentlicht hatte, die die Hexenjagden sanktionierte und seinen beiden Inquisitoren in Deutschland, den Dominikanern Heinrich Kramer und Jakob Sprenger, grössere Vollmachten einräumte. Diese beiden Männer verfassten den berüchtigten und massgebenden Malleus maleficarum, den Hexenhammer, der die Verfolgung rechtfertigte. Ein Land, in dem die Inquisition vergeblich versuchte, Einfluss zu gewinnen, war England, wo nach den Rechtsregeln der allgemeinen Gerichte die Anwendung der Folter verboten war, sofern sie nicht durch ein Gesetz des Königlichen Hoheitsrechts sanktioniert wurde. Ohne Folter konnte man die für eine Strafverfolgung und Verurteilung notwendigen Schuldbekenntnisse nicht garantieren.
Dem traditionellen Standpunkt der Inquisitoren zufolge wurde Europa von den Mächten der Finsternis bedroht, die mittels verschiedener Formen dämonischer Besessenheit Krieg gegen die Menschheit führten und nun eine Armee von Agenten, Zauberern und Hexen anwarben, um ihre Feinde allmählich zugrunde zu richten. Um die Gesellschaft vor dieser Bedrohung zu schützen, ging man von den normalen Beweisregeln der weltlichen und kirchlichen Gerichte ab und wandte weit härtere Massnahmen an.
Die Inquisition, deren Amtsträger aus dem Dominikanerorden kamen, musste sich allein vor dem Papst verantworten, der einzelne Inquisitoren in Gegenden aussandte, die seinen Befürchtungen zufolge besonders anfällig gegenüber den Feinden der Kirche waren. Die Verfahren, die diese Inquisitoren durchführten, legten ein Muster für die Hexenverfolgung durch kirchliche und auch weltliche Gerichte fest, in dem die Anklagen formalisiert und die Folter als anerkannte Methode zur Erlangung der Geständnisse eingeführt wurde, auf deren Grundlage die Fälle entschieden werden konnten. Die Einziehung des Eigentums durch die Inquisition war ein Beispiel, dem die anderen Gerichte rasch nacheiferten.
In Anlehnung an die römischen Rechtsquellen galten die Angeklagten bis zum Beweis des Gegenteils als schuldig. Die normalen Beweisregeln waren angesichts der Schwere der angeblichen Verbrechen ausser Kraft gesetzt, und es genügten unbestätigte Beweise vom Hörensagen, um die Verhaftung eines Verdächtigen zu rechtfertigen. Sämtliche Verbrechen, die in den Zuständigkeitsbereich der Inquisition fielen, wurden als Fälle von Ketzerei verhandelt, auf die die Todesstrafe stand. Die Identität der Zeugen wurde geheimgehalten, was eine Verteidigung der Angeklagten nahezu unmöglich machte. Das Zeugnis von Personen, deren Aussage man bei anderen Gerichten nicht zugelassen hätte, war in Ketzerprozessen willkommen, und so wurden Anschuldigungen von kleinen Kindern, anderen Ketzern und überführten Meineidigen zusammengetragen. Nahm ein Zeuge seine Aussage zurück, drohte ihm eine Anklage wegen Meineids. Die ursprüngliche Aussage verwendete man dann weiterhin vor Gericht oder liess sie nach Belieben des Richters fallen. Bis in die Mitte des siebzehnten Jahrhunderts, als sich eine gewisse Entspannung abzeichnete, wurden keine Zeugen zugelassen, die zugunsten des Angeklagten aussagen wollten, ignorierte das Gericht Gnadengesuche, in denen man sich auf den einstigen guten Charakter des Angeklagten berief. Manchmal nahmen die Richter selbst an den strengen Verhören teil, wobei sie jede Täuschung anwenden durften, die sie für nötig hielten, um die Verdächtigen zu einem Schuldbekenntnis zu verleiten.
Die Anwendung der Folter wurde 1257 durch eine päpstliche Bulle genehmigt. 1623 wurde sie eingeschränkt, da leitende Persönlichkeiten im Vatikan einräumten, dass die Folter in der Vergangenheit im Übermass angewendet worden sei. Es dauerte jedoch bis zum Jahre 1816, ehe sie offiziell verboten wurde. Obwohl die körperliche Folter nicht wiederholt werden durfte, konnte sie nach einer Unterbrechung „fortgesetzt” werden, und so wurden die meisten Verdächtigen dreimal in die Folterkammer geschickt, wo sie heftigsten und mitunter lebensbedrohenden Qualen ausgesetzt wurden, bis man ihnen ein Geständnis abgepresst hatte.
Nach dem Ende der Folterungen mussten die Angeklagten ihre Geständnisse wiederholen, so dass die Inquisitoren behaupten konnten, die Aussagen seien ohne Zwang zustande gekommen. Zu einem Geständnis gehörte auch, die Namen von Mittätern zu nennen. War ein Inhaftierter erst einmal schuldig gesprochen, dann hatte er kein Recht, Einspruch zu erheben, und sein Eigentum wurde von der Inquisition konfisziert. Obwohl ein grosser Teil davon angeblich nach Rom geschickt oder mit der weltlichen Obrigkeit geteilt werden musste, sind doch viele Inquisitoren auf diese Weise zu Reichtum gekommen. Die einzige Hoffnung eines Verurteilten, der Todesstrafe zu entgehen, war die, sich vom Inquisitor freizukaufen, indem man ihm beispielsweise die jährliche Zahlung eines Geldbetrages garantierte.
Die Todesurteile wurden nicht unbedingt unter der Schirmherrschaft der Inquisition vollstreckt. Statt dessen übergab man die verurteilten Gefangenen mit heuchlerischen Gesuchen, das Leben der Delinquenten zu schonen, der weltlichen Obrigkeit - obwohl Richter, die dem nachkamen und überführten Ketzern gegenüber Nachsicht walten liessen, wahrscheinlich selbst mit einer Anklage wegen Häresie zu rechnen hatten.
Interessanterweise war zuerst in den Ländern, in denen die Inquisition ihre Herrschaft ausübte - mit Ausnahme von Spanien, wo das Glaubensgericht aus eigener Machtbefugnis agierte und das ganze sechzehnte Jahrhundert hindurch mit aller Härte Hexenprozesse führte -, ein Nachlassen des Hexenwahns zu beobachten. Hier gab es nach iso relativ wenige von der Inquisition eingeleitete Verfahren, während die Hysterie anderswo auf ihrem Höhepunkt war. Die Fälle von Hexerei, die ans Licht kamen, wurden im allgemeinen der weltlichen Obrigkeit übergeben, wobei katholische wie protestantische Gerichte ähnliche Vorgehensweisen zeigten. Die Mitglieder der Inquisition behielten ihren Status als Autoritäten auf dem Gebiet der Hexenverfolgung allerdings bei. Sie veröffentlichten das ganze siebzehnte Jahrhundert hindurch eine Flut von Druckschriften zu diesem Thema, mit denen sie die letzten Funken des Wahns entfachten, obwohl sie sich selbst schon nicht mehr aktiv an den Prozessen beteiligten.
Man schätzt, dass die Inquisition in der Zeit von 1450 -1600 für die Verbrennung von etwa dreissigtausend angeblichen Hexen verantwortlich war.