Sie verdankt ihren Namen den charakteristischen Keilformen der einzelnen Zeichen, aus denen sich die in der frühesten Schrift verwendeten Piktogramme zusammensetzten. Die Keilschrift entstand im 4. Jahrtausend in Mesopotamien und diente zunächst zur Aufzeichnung von Mengenangaben: Bei den Zeichen handelte es sich um Zahlen, denen ein Bild der zu quantifizierenden Sache beigeben war. Im Laufe der Zeit wurden diese Bilder stilisiert, so dass sie mit Hilfe eines angespitzten Schilfrohrs oder eines anderen Schreibgeräts problemlos als Keilschrift-Zeichen in feuchte Tontafelns geritzt werden konnten. Die Schrift konnte für Bild-, Wort- und Silbenzeichen verwendet werden und schloss im Laufe der Zeit schliesslich alle drei ein.
Verwendet wurde die Keilschrift zur Niederschrift des Sumerischen und Akkadischen, aber auch einer Reihe anderer vorderasiatischer Sprachen, und sie - nicht die sich um 3100 v. Chr. in Ägypten entwickelnde Hieroglyphenschrift - wurde im gesamten Nahen Osten zur Sprache der diplomatischen Korrespondenz. Am ägyptischen Hof gab es Schreiber, die dieses System beherrschten. Die bekanntesten Beispiele für Keilschriften in Ägypten sind die Amarna-Briefe. Zum letztenmal taucht die Schrift im 1. Jh. n. Chr. auf: Interessanterweise verwenden diese spätesten Texte sumerische Logogramme (Wortzeichen), obwohl die Sprache längst nicht mehr gebräuchlich war.
Die Entzifferung der Keilschrift begann mit der Erkenntnis, dass eine Reihe kurzer Inschriften im persischen Persepolis in drei Sprachen niedergeschrieben waren. 1802 erzielte ein Deutscher, der Göttinger Lehrer G. E Grotefend, die ersten Erfolge, als es ihm gelang, in der einfachsten der drei Varianten, dem Altpersischen, die Namen von zwei Königen zu entdecken. Die Arheit wurde von Henry Rawlinson erfolgreich weitergeführt, der 1835 eine lange Inschrift des Dareios aus Behisun im Iran entzifferte. Auch dort existierten drei Versionen des Textes, und Rawlinson kopierte alle drei. Von diesen entzifferte Edwin Norris 1855 den elamitischen Text, nachdem Rawlinson selbst 1851 den babylonischen entziffert hatte. Dies war von grosser Bedeutung, da er mit den bereits entdeckten babylonischen und assyrischen Texten aus Mesopotamien in Verbindung gebracht werden konnte.