Tochter von Thutmosis I. (1504-1492 v. Chr.) und Königin Ahmose. Sie wurde mit ihrem Halbbruder Thutmosis II. (1492-1479 v. Chr.), dem Sohn einer Nebenfrau, vermählt, vielleicht, um dessen Anspruch auf den Thron zu untermauern. Mit Thutmosis II. hatte sie eine Tochter, Neferura, doch der Thronerbe, der künftige Thutmosis III., war der Sohn einer der Konkubinen Thutmosis' II. Als einziger männlicher Nachkomme wurde Thutmosis III. (1479-1425 v. Chr.) zur Legitimierung seiner Position mit seiner Halbschwester Neferura vermählt. Da Thutmosis III. beim Tod seines Vaters noch sehr jung war, wurde Hatschepsut zur Regentin ernannt, doch liess sie sich nach einer Weile zum König krönen. Dies ermöglichte ihr eine lange Mitregentschaft mit dem jungen Thutmosis und hinderte diesen daran, die alleinige Macht auszuüben. In dieser Frage wurde Hatschepsut offenbar von den Amun-Priestern unterstützt; Reliefbilder in ihrem Totentempel in Deir el-Bahri bekräftigten ihren Thronanspruch durch die Betonung ihrer göttlichen Abstammung, die sie der Vereinigung von Amun mit ihrer Mutter, Königin Ahmose, verdankt. Vermutlich war sie nie von ihrem Vater Thutmosis I. zu seiner Erbin bestimmt worden, auch wenn sie dies nachdrücklich behauptete. Doch die Reliefs und Inschriften bzgl. ihrer Legitimität waren wohl eher einfach Teil der üblichen Darstellung des Königsdogmas als bewusste Propaganda.
Während der Regierungszeit der Hatschepsut nahm die Bautätigkeit in Theben und andernorts wieder zu; dabei zur Seite stand ihr Senemut, Architekt, höchster Hofbeamter und Erzieher von Neferura. Möglicherweise hatte sein politisches Geschick Hatschepsut schon dabei geholfen, ihre hohe Position zu erreichen. Ihr Terrassentempel in Deir el-Bahri - beeinflusst vom Tempel von Nebhepetra Mentuhotep II. (2055-2004 v. Chr.) - war das schönste Gebäude, das sie errichten liess. Hier hielt sie auch andere Ereignisse ihrer Herrschaft fest, insbes. ihre Handelsexpeditionen nach Punt, Byblos und in den Sinai sowie den Transport zweier riesiger Granitobelisken aus den Steinbrüchen von Assuan zum Amuntempel in Karnak. Man hat früher vermutet, die Regierungszeit Hatschepsuts sei eine ungewöhnlich friedliche Ara in der ägyptische Geschichte gewesen; nach und nach tauchen jedoch Zeugnisse auf, die auf mehrere Feldzüge während ihrer Herrschaft verweisen - trotz der offenkundigen Betonung des Handels in den Reliefs von Deir el-Bahri.
Ihre Monumente in Deir el-Bahri und andernorts zeigen sie häufig im Königsornat samt Königsbart, und oft werden mit Bezug auf Hatschepsut maskuline Pronomen und Adjektive verwendet, geradeso als wäre sie ein Mann (auch wenn dies wiederum wohl einfach wegen des Königsdogmas geschah und nicht in bewusster Täuschungsabsicht). In der Praxis wurde der Widerspruch zwischen ihrem Geschlecht und der männlichen Rolle des Pharao bestimmt empfunden, doch nur die gelegentlichen grammatikalischen „Schnitzer“ in den Texten (und, was wichtiger ist, die Bemühungen, den Namen Hatschepsut posthum von Monumenten zu tilgen) sind als Hiinweise auf solche Ressentiments überliefert.
Erst lange nach Erreichen der Volljährigkeit wurde Thutmosis III. schliesslich Alleinherrscher, doch ist keineswegs klar, ob Hatschepsut einfach starb oder ob sie gewaltsam entmachtet wurde. Man vermutet, das offenkundige Verschwinden von Neferura und Senenmut (der nach dem 19. Regierungsjahr Thutmosis' III. nicht mehr belegt ist) könnte den Übergang der :Macht erleichtert haben. Ging man früher davon aus, Thutmosis habe, als Vergeltung für die Machtergreifung durch Hatschepsut, sofort bei Regierungsübernahme damit begonnen, den Namen seiner Stiefmutter von ihren Denkmälern zu tilgen, so wissen wir heute, dass diese Zerstörungen erst zu einem viel späteren Zeitpunkt erfolgten. Damit stellt sich aber auch die Frage, ob Thutmosis wirklich aus blosser Rachsucht oder Zorn gehandelt hat oder vielmehr aus dem Gefühl heraus, dass ihre Herrschaft schlicht eine Verletzung der Tradition dargestellt hatte. Allerdings scheinen ihre beiden Obelisken in Karnak absichtlich hinter .Mauerwerk verborgen worden zu sein, und Hatschepsuts Name gehörte zu jenen, die in späteren Königslisten fehlten.
Hatschepsut hatte im Tal der Könige ein Grab (KV20) für sich bauen lassen; es gibt jedoch keine Anzeichen dafür,dass das 1903 von Howard Carter entdeckte Grab jemals für ihre Bestattung benutzt wurde, obwohl es einen leeren, ursprünglich für sie bestimmten, dann aber für ihren Vater Thutmosis I. umgearbeiteten Quarzitsarkophag enthielt (heute im Museum of Fine Arts, Boston). Möglicherweise wurde sie im sog. Süd-Grab im Wadi Sikket Taqa el-Zeid in den Felsen westl. von Deir el-Bahri beigesetzt, das vor ihrer Thronbesteigung angelegt worden war.